Генные болезни

Лечение наследственных болезней

Симптоматическое лечение заключается в коррекции метаболических и других патологических нарушений, связанных с данным заболеванием.

Диетотерапия направлена на исключение продуктов, содержащих вещества, которые не усваиваются или не переносятся больными.

Генотерапия направлена на введение в генетический аппарат клеток человека, эмбриона или зиготы генетического материала, компенсирующего дефекты мутированных генов. Успехи генотерапии пока невелики. Но медицина с оптимизмом смотрит на развитие генноинженерных методов в терапии наследственных заболеваний.

comments powered by HyperComments

Классификация генетических болезней

Наследственные заболевания подразделяют на:

Осторожно! Если преподаватель обнаружит плагиат в работе, не избежать крупных проблем (вплоть до отчисления). Если нет возможности написать самому, закажите тут

1. Генные: моногенные, полигенные, мультифакториальные.
2. Хромосомные.

Моногенные заболевания характеризуются нарушением функциональности одного гена в организме.

Генные болезни классифицируются в зависимости от вида наследования:

1. Аутосомные (доминантные и рецессивные).
2. Х-сцепленные (доминантные и рецессивные).
3. У-сцепленные (голандрическое наследование).
4. Митохондриальные.

Для понятия аутосомно-доминантного типа характерны признаки:

• заболевание проявляется в каждом поколении;
• у больных родителей ребенок будет также болен;
• нет гендерного перевеса;
• большинство из болезней этого вида не наносят обширный вред здоровью;
• заболевания проявляются при полном доминировании.

К этому типу относятся:

• веснушки;
• катаракта;
• шестипалость;
• вьющиеся волосы;
• ахондроплазия;
• синдром Марфана;
• нейрофиброматоз.

Аутосомно-рецессивный вид связан с такими признаками:

• заболевания проявляются не в каждом поколении;
• возможно появление больного ребенка у здоровых родителей;
• процент заболеваемости одинаков среди мужчин и женщин;
• проявление болезни происходит по горизонтали.

К аутосомно-рецессивному типу относятся: фенилкетонурия, адреногенитальный синдром, болезнь Вильсона-Коновалова, серповидно-клеточная анемия, альбинизм, муковисцидоз, мукополисахаридозы.

К признакам х-сцепленного рецессивного типа относят:

• проявление не в каждом поколении;
• больший процент болеющих ­­— мужчины;
• ребенок с болезнью может родиться у здоровых родителей;
• болезнь проявляется по горизонтали;
• у мальчиков вероятность наследования составляет 50%;
• болезнь не передается, если мужчины здоровы.

К данному виду принадлежат: синдром Леша-Лайхана, гемофилия, дальтонизм, мышечная дистрофия Дюшенна, умственная отсталость с ломкой Х-хромосомой.

Отличие Х-сцепленного доминантного типа заключается в наследовании заболеваний дочерями от отцов. К нему относится форма рахита, которая устойчива к лечению с помощью витамина Д.

Голандрический тип обладает следующими характеристиками:

• больные есть в каждом поколении;
• заболевают исключительно мужчины;
• болезнь передается от отца всем детям мужского пола;
• 100% вероятность наследования у мальчиков.

К данному типу относятся: ихтиоз, определенные формы синдактилии, обволошенность фаланг пальцев и наружных слуховых проходов. 

Хромосомные заболевания

Хромосомные синдромы являются врожденными патологиями, которые проявляются в виде пороков и нарушениях соматического и психического развития. Интеллектуальная недостаточность часто сопровождается более ярко выраженными нарушениями слуха, зрения, речи, функций опорно-двигательного аппарата.

Примечание

Хромосомные заболевания не подчиняются законам Менделя о наследственности. Их причиной являются мутации в родительской половой клетке.

Основой генных мутационных процессов являются:

1. Нерасхождение хромосом в процессе клеточного деления.
2. Потеря одной из хромосом во время анафазы.
3. Появление в каждой клетке генома более двух раз (полиплоидизация).

Примечание

Причины возникновения хромосомных болезней выяснены не до конца. Их риск возрастает, если мать старше 35 лет.

Среди примеров наиболее распространенных хромосомных синдромов:

1. Синдром Дауна. Заболевание диагностируется на ранних сроках жизни ребенка (недостаточный рост, скошенный затылок, нос с широкой переносицей, косой разрез глаз, выступающая нижняя челюсть, постоянно приоткрытый рот). В процессе развития проявляется нарушение речевых функций, зрительных. Слабая иммунная система, это приводит к очень частым простудным заболеваниям. 
2. Синдром Тернера-Шершевского. Причиной является отсутствие одной из хромосом и нерасхождение половых хромосом. Больным свойственна характерная внешность: диспропорциональное строение тела, искривление коленей, широкая грудная клетка, деформация и особое расположение ушей. Данный синдром сопровождается снижением умственного развития и половым инфантилизмом. Заболевание диагностируется только с возрастом. 
3. Синдром Клайнфельтера. Причина заключается в нерасхождении хромосом, что приводит к увеличению X или Y хромосом. 
4. Синдром трисомии. У новорожденного недоразвиты затылочная и теменная части черепа, задний родничок широкий, возможны гидроцефалия и расщелина губы или нёба. 
5. Синдром Эдвардса. Появление данного заболевания часто зависит от возраста родителей. Нарушения развития прослеживаются на пренатальном этапе. Часто сопровождается пороком сердца. Большая часть больных умирает до достижения 1 года, остальные погибают от инфекционных заболеваний. 

ИМПРИНТИНГ ГЕНОМА

Механизм
регуляции экспрессии гомологичных генов в зависимости от родительского
происхождения гена, хромосомы, генома называют геномным импринтингом.
Этот механизм — эпигенетический, изменение экспрессии происходит
без соответствующих структурных изменений, т.е. без изменений
нуклеотидной последовательности ДНК. Пример импринтинга генома у
человека — полный пузырный занос. Если хромосомный набор зародыша
состоит из хромосом только отцовского происхождения, избыточно
развивается трофобласт, а эмбрион отсутствует или рано погибает (см.
главу 22). Если все хромосомы в двойном наборе материнского
происхождения — ворсинчатый хорион развивается слабо, и зародыш
погибает от недостатка питания. В других случаях при преобладании
материнских хромосом возникает тератома.

В настоящее
время известно более 30 болезней, в развитии симптомов которых
участвуют импринтированные участки генома. Классические примеры таких
заболеваний — синдромы Прадер-Вилли и Энжельмена. При этих
синдромах обнаруживают делецию одного и того же участка
хромосомы 15 — 15 (q11-q13). При синдроме Прадер-Вилли делецию
обнаруживают на хромосоме 15, полученной от отца, а при синдроме
Энжельмена — на гомологичной хромосоме, полученной от матери.

•
 Синдром Прадер-Вилли: ожирение, мышечная гипотония, низкий рост,
гипогонадизм и умственная отсталость. У детей наблюдаются долихоцефалия,
гипертелоризм, эпикант, микрогнатия и другие признаки нарушения
эмбриогенеза.

Генетические заболевания

Генетические заболевания возникают, когда мутации в гене (или генах) нарушают нормальную клеточную функцию, приводя к развитию заболевания в фенотипе.

Заболевания генного характера могут быть вызваны рецессивными, доминантными или ко-доминантными аллелями.

Аутосомно — рецессивное генетическое заболевание возникает только в том случае, если оба аллеля неисправны.

Гетерозиготные особи будут обладать одной копией дефектного аллеля, но не будут развивать симптомы заболевания (они являются носителями).

Примером аутосомно — рецессивного генетического заболевания является муковисцидоз.

Аутосомно — доминантное генетическое заболевание требует только одной копии дефектного аллеля, чтобы вызвать расстройство.

У гомозиготных доминантных и гетерозиготных особей развивается полный спектр симптомов заболевания.Примером аутосомно — доминантного генетического заболевания является болезнь Хантингтона.

Если генетическое заболевание вызвано ко-доминантными аллелями, для этого также потребуется только одна копия дефектного аллеля.

Тем не менее, гетерозиготные индивидуумы будут иметь более мягкие симптомы из-за сдерживающего влияния нормальных генов.Примером генетического заболевания, которое проявляет совместное доминирование, является серповидно — клеточная анемия.

Модели наследования доминантных и рецессивных генетических расстройств

Кистозный фиброз

Муковисцидоз — это аутосомно — рецессивное заболевание, вызванное мутацией в гене CFTR на хромосоме 7.

У людей с муковисцидозом образуется необычно густая и липкая слизь.

Эта слизь забивает дыхательные пути и секреторные протоки пищеварительной системы, что приводит к дыхательной недостаточности и панкреатическим кистам.

У гетерозиготных носителей, обладающих одним нормальным аллелем, не будут развиваться симптомы заболевания.

Болезнь Хантингтона

Болезнь Хантингтона — это аутосомно — доминантное заболевание, вызванное мутацией гена хантингтина (HTT) в хромосоме 4.

Ген HTT обладает повторяющейся тринуклеотидной последовательностью (CAG), которая обычно присутствует в небольших количествах (10-25 повторов).

Более 28 CAG — повторов нестабильны и вызывают амплификацию последовательности (производят еще больше повторов).

Когда количество повторов превышает ~ 40, белок хантингтина будет неправильно складываться и вызывать нейродегенерацию.

Это обычно происходит в позднем взрослом возрасте, и поэтому симптомы обычно развиваются заметно в среднем возрасте (~ 40 лет).

Симптомы болезни Хантингтона включают неконтролируемые, спазматические движения (хорея) и деменцию.

Существует более 4,000 выявленных дефектов одного гена, которые приводят к генетическим заболеваниям, но большинство из них очень редки.

Любой аллель, который отрицательно влияет на выживание и, следовательно, способность к размножению, вряд ли будет передан потомству.

Рецессивные состояния, как правило, более распространены, так как неисправный аллель может присутствовать у носителей, не вызывая заболевания.

Доминантные состояния часто могут иметь позднее начало, так как это не препятствует размножению и передаче дефектного аллеля.

ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ

Генные
болезни обусловлены мутациями на генном уровне. Генные болезни очень
разнородны по клиническим проявлениям. В настоящее время известно около
4500 таких болезней.

Наследование генных болезней
происходит по правилам, впервые описанным Грегором Менделем. Генные
болезни могут иметь различные типы наследования: аутосомно-доминантный
(табл. 28-1), аутосомно-рецессивный (табл. 28-2), Х-сцепленный
доминантный и рецессивный, Y-сцепленный и митохондриальный. Тип
наследования мутаций в митохондриальной ДНК непохож на классические
варианты.

Многие гены влияют на формирование
нескольких признаков (плейотропия), поэтому при мутации какого-либо гена
часто наблюдают поражение многих органов. Например, мутация гена HGD
(3q21-q23) при алкаптонурии приводит к отсутствию оксидазы
гомогентизиновой кислоты и увеличению содержания гомогентизиновой
кислоты в организме. При выделении кислоты в большом количестве с мочой
последняя становится очень тёмной. Гомогентизиновая кислота
откладывается в тканях, придавая синевато-серую окраску склерам и коже.
Накопление кислоты в хрящах приводит к развитию тяжёлой артропатии и
инвалидизации пациентов.

Напротив, в ряде случаев
одинаковая клиническая картина возможна при мутациях различных генов.
Известно около 80 локусов изолированной тугоухости с разными типами
наследования. Аутосомно-рецессивная тугоухость обычно проявляется
тяжёлой степенью потери слуха с рождения ребёнка (полная детская
глухота). Она может быть обусловлена мутациями более чем в
30 локусах, многие из них в настоящее время картированы и
клонированы.

Врожденные патологии глаз, при которых необходимо хирургическое вмешательство

Есть заболевания, которые приходится лечить оперативно практически сразу после рождения малыша. К ним относятся врожденные формы катаракты и глаукомы. Они могут иметь наследственную природу. Но этот фактор всегда рассматривается в качестве одного из многих. Катаракта удаляется хирургическим путем при обширном помутнении. Любая операция в таком возрасте сопряжена с рисками. Неизвестно, как анестезия подействует на организм младенца. После удаления прозрачного тела интраокулярная линза может быть не установлена. Сроки имплантации определяются для каждого ребенка отдельно. Это связано с тем, что искусственный хрусталик может оказать негативное воздействие на глазное яблоко в процессе его роста.

Лечение глаукомы в детском возрасте также связано со многими опасностями. Операция назначается только при прозрачной роговице. Помутнения, наличие разрывов потребуют проведения трабекулэктомии — рассечения трабекулы угла передней камеры. Это способствует быстрому оттоку внутриглазной жидкости. Подобные процедуры иногда сопровождаются осложнениями. По этой причине лечатся врожденные глазные патологии сначала с помощью консервативных методов. К хирургии прибегают только в крайних случаях.

Здесь представлена только малая часть болезней, которые могут возникнуть вследствие генетической предрасположенности. Перечислять их можно бесконечно: анофтальм, когда ребенок рождается без одного или обоих глаз, микрофтальм — патологически маленький размер глазных яблок, птоз, синдром Лебера и др. Генетический фактор достаточно сложно выявить. Более того, даже при его наличии нет возможности воздействовать на него или устранить. Ученые выявили ген миопии, но практической пользы от этого открытия на сегодняшний день нет. Изменить генетический код человека не представляется возможным. Однако при имеющейся предрасположенности к тому или иному глазному заболеванию следует принимать все меры, которые будут препятствовать его развитию.

Мультифакторные наследственные заболевания

Мультифакторные заболевания возникают под воздействием генетических факторов и внешней среды (вредные привычки, образ жизни). Это болезни с наследственной предрасположенностью. 

Они отличаются рядом особенностей:

1. Невозможно диагностировать и предугадать при помощи родословного древа.
2. Соотношение здоровых и больных не соответствует показателям Менделя.
3. Люди с одинаковой родословной находятся в разных зонах риска, так как значимым фактором является окружающая среда.
4. В основе наследственной предрасположенности лежат разные генетические причины. 

Для проявления мутированного гена необходимо наличие определенных условий окружающей среды. Без этого заболевание не будет развиваться. Мерами профилактики возникновения болезней такого типа является соблюдение правил питания, уменьшение в рационе жирной пищи и алкогольных напитков. 

Мультифакторные заболевания делят на несколько типов:

1. Врожденные пороки развития (вывих бедра, анэнцефалия, черепно-мозговая грыжа).
2. Хронические неинфекционные болезни. Среди них различают: нервно-психические (шизофрения, рассеянный склероз, эпилепсия, маниакально-депрессивный психоз) и соматические (диабет, ишемическая болезнь сердца, варикоз, бронхиальная астма).

ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ

Хромосомные
болезни — группа заболеваний, обусловленных геномными (изменением
числа хромосом) и хромосомными (изменением структуры хромосом)
мутациями.

•  Геномные мутации у человека
обнаружены следующих видов: тетраплоидия, триплоидия и анеуплоидия. Из
всех вариантов анеуплоидий известны трисомии по аутосомным хромосомам,
полисомии по половым хромосомам, моносомия X. Выделяют делеции,
дупликации, инверсии, транслокации. С клинико-цитогенетической точки
зрения делеция одной из гомологичных хромосом обозначает частичную
моносомию по этому участку, а дупликация — частичную трисомию.

•
 Хромосомные аномалии, в основном, летальны, плод погибает на
ранних стадиях эмбриогенеза. Для хромосомных болезней, как правило,
характерен комплекс множественных врождённых пороков развития. Наиболее
частые хромосомные болезни у новорождённых — трисомии
хромосом 21, 18 и 13, моносомия X. Частота хромосомных
аномалий у живых новорождённых составляет 0,5%. Среди живых
новорождённых с врождёнными пороками развития хромосомные болезни имеют
10-15%. Ещё более высока доля хромосомных аномалий у мёртворождённых
детей с пороками. Большинство детей с трисомиями хромосом 13 и 18
умирает на первом году жизни. Отсюда рост частоты разных видов
хромосомной патологии у старших детей: увеличение доли заболеваний,
связанных с нарушением половых хромосом и синдромов частичных аутосомных
анеуплоидий (моносомий и трисомий).

Трисомия 21 (синдром Дауна)

Содержание раздела «Трисомия 21 (синдром Дауна)» смотрите в книге.

Трисомия 13 (синдром Патау)

Частота среди новорождённых — 1:5000-1:7000.

Наследственнные заболевания

Генетические и врожденные болезни — две разные группы патологических состояний. Первая категория может быть вызвана также и экзогенными факторами. Далеко не все эти болезни дают о себе знать после появления ребенка на свет. Некоторые из них способны проявиться только через сорок лет жизни.

Учитывая соотношение причин, которые повлияли на развитие недуга, применяется классификация наследственных болезнейпо трем группам: перваяпредставляет собой болезни, независящие от воздействия внешних факторовэтиологии. Это генные болезни и хромосомные заболевания. Например, болезнь Дауна и т.д.Ко второй категории причисляют мультифакториальные. На их развитие влияют средовые и генетические аспекты: сахарный диабет и др. Третья группа связана исключительно с вредными либо негативными факторами, наличие в анамнезе наследственной склонности не будет играть абсолютно никакой роли.Примеры: ожоги, травматические поражения, инфекции. Однако на динамику течения недуга будут оказывать воздействие именно генетические предпосылки.

Различают виды наследственных заболеваний по симптоматике и области поражения. Данныйсписок включает в себя наследственные психические заболевания, системы пищеварения, а также эндокринной, сердечнососудистой, дыхательной систем, кожные болезни, наследственные заболевания печени и т.д.

Болезни передающиеся по наследствумогут диагностироваться сразу по факту рождения, либо проявиться в будущем. Среди них есть крайне неблагоприятные, приводящие к летальному исходу, а также те, что не ухудшают качество жизни. Самые опасные заканчиваются смертью при рождении либо выкидышем при вынашивании.

Возможности современной пренатальной диагностики позволяют определить наличие недуга уже на раннем этапе развития. Для этого делают УЗИ и биохимическое исследование. Процедуры показаны всем женщинам, находящимся в положении. В тяжелых случаях назначают прерывание беременности.

Генетические заболевания у детей определяют еще при появлении на свет. Всех младенцев обследуют на предмет наследственных болезней.

Лечение не дает стопроцентного выздоровления. Однако во многих случаях удается улучшить качество жизни и увеличить ее длительность. Используется заместительная терапия, применяется огромный спектр медикаментозных препаратов, физиотерапевтических мероприятий, реабилитационных действий: массаж, лечебная гимнастика и прочее. Большинство пациентов с самого рождения нуждаются в помощи педагогов и логопедов.

Оперативное вмешательство при генетических заболеванияхпредставляет собой устранение пороков развития, из-за которых невозможно полноценное функционирование организма. Активно осуществляются эксперименты генного лечения. На практике, к сожалению, пока не применяется.

Главным направлением профилактики выступает проведение генетических анализов (тестов). Квалифицированные специалистыконсультируют будущих родителей перед зачатием, делают прогнозы о потомстве с возможностью развития нарушений, оказывают компетентную помощь в правильном принятии решений.

Типы наследственных заболеваний

В настоящее время, с учетом преобладания в развитии пороков генетических или экзогенных причин, все наследственные и приобретенные заболевания делятся на несколько основных групп. При этом частота наследственных заболеваний в каждой группе может существенно варьироваться. Ученые сегодня выделяют такие группы наследственных заболеваний:

• 1-я группа — генные наследственные заболевания, которые появляются в результате патологических мутаций. Эти наследственные генетические заболевания практически не реагируют на факторы окружающей среды. Сюда можно отнести такие наиболее распространенные наследственные заболевания у детей – гемофилия, фенилкетонурия, болезнь Дауна.
• 2-я группа – сюда относятся наследственные и приобретенные заболевания, которые характеризуются мультифакториальной природой. Здесь сочетаются основные причины наследственных заболеваний и воздействие факторов окружающей среды. Эти наследственные заболевания включают такую патологию, как артериальная гипертензия, системный атеросклероз, хроническая язвенная болезнь, сахарный диабет, аллергические болезни, ожирение и отдельные пороки развития. Здесь играют роль генетические факторы в виде наследственной предрасположенности, которая может реализовываться под влиянием определенных пусковых факторов окружающей среды (перенапряжение психо-эмоционального и физического характера, нерациональное питание и так далее). При этом, у каждого человека влияние генетики и окружающей среды будет различным, что и обуславливает различный риск наследственных заболеваний. Мультифакториальные наследственно обусловленные заболевания предусматривают такие состояния, при которых в качестве генетического фактора выступает лишь один мутировавший ген. Такие редкие наследственные заболевания проявляются только в том случае, когда на организм воздействуют определенные неблагоприятные факторы. Это может иметь место при дефиците глюкозо-6-фосфата.
• 3-я группа — наследственные и приобретенные заболевания, которые тесно связаны с влиянием вредных факторов окружающей среды. При этом причины наследственных заболеваний человека здесь не играют такой существенной роли, как в предыдущих группах. Например, это инфекционные заболевания, травмы, ожоги и так далее. Причины наследственных заболеваний также могут иметь место в развитии данной патологии. Например, генетические факторы могут влиять на течение патологического процесса, скорость восстановления функций, выздоровление, переход острой фазы в хроническую и так далее.

Все наследственные заболевания разделяются на моногенные, полигенные и хромосомные в зависимости от этиологии.

Наследственные болезни человека. Классификация.

Патология генетического аппарата бывает на хромосомном уровне, на уровне отдельного гена, а также бывает связана с дефектом или отсутствием нескольких генов. Наследственные болезни человека подразделяются на:

Хромосомные болезни

Наиболее известны хромосомные заболевания по типу трисомии — дополнительной третьей хромосомы в паре:

1. Синдром Дауна — трисомия по 21 паре;
2. Синдром Патау — трисомия по 13 паре;
3. Синдром Эдвардса — трисомия по 18 паре хромосом.

Синдром Шерешевского — Тёрнера обусловлен отсутствием одной Х-хромосомы у женщин.

Синдром Кляйнфельтера — дополнительная Х-хромосома у мужчин.

Другие хромосомные болезни связаны со структурной перестройкой хромосом при их нормальном количестве. Например, потеря или удвоение части хромосомы, обмен участками хромосом из разных пар.

Патогенез хромосомных болезней не совсем ясен. По-видимому, срабатывает механизм «пятого колеса», когда отсутствие или лишняя хромосома в паре мешает нормальной работе генетического аппарата в клетках.

Генные болезни

Причины наследственных заболеваний на генном уровне заключаются в повреждении части ДНК, в результате которого возникает дефект одного определенного гена. Чаще всего генные мутации ответственны за наследственные дегенеративные заболевания или наследственные болезни обмена веществ в результате нарушения синтеза соответствующего структурного белка или белка-фермента:

1. Муковисцидоз;
2. Гемофилия;
3. Фенилкетонурия;
4. Альбинизм;
5. Дальтонизм;
6. Серповидноклеточная анемия;
7. Непереносимость лактозы;
8. Другие обменные заболевания.

Моногенные наследственные заболевания наследуются по классическим законам Грегора Менделя. Различают аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и сцепленный с полом типы наследования.

При близкородственных браках чаще всего реализуется именно генный тип наследственных заболеваний.

Заболевания с наследственной предрасположенностью или полигенные болезни

К ним относятся:

1. Сахарный диабет;
2. Артериальная гипертензия;
3. Ишемическая болезнь сердца;
4. Ревматоидный полиартрит;
5. Рак молочной железы;
6. Псориаз;
7. Шизофрения;
8. Аллергические заболевания;
9. Язвенная болезнь желудка…

Список можно продолжать и дальше. Найдется лишь малая часть болезней, которые так или иначе не связаны с наследственной предрасположенностью. Действительно, все процессы функционирования организма обусловлены синтезом разнообразных белков, как строительных, так и белков-ферментов. 

Но если при моногенных наследственных болезней за синтез соответствующего белка отвечает один ген, то при полигенных наследственных заболеваниях за сложный метаболический процесс отвечают несколько разных генов. Поэтому мутация одного из них может быть компенсированной и проявляться только при дополнительных внешних неблагоприятных условиях. Этим объясняется, что у больных данными заболеваниями дети болеют ими не всегда, и, наоборот, у здоровых родителей дети могут болеть этими болезнями. Поэтому в случае полигенных наследственных заболеваний можно говорить лишь о большей или меньшей предрасположенности.