Антикоагулянты

Показания и противопоказания к антикоагулянтной терапии

Антикоагулянты – вещества, угнетающе воздействующие на активность свёртывания крови. Они имеют широкий спектр действия, сводя к минимуму обострения заболеваний сердечно-сосудистой системы в виде инсультов и сердечных приступов. Начав лечение антикоагулянтами своевременно, можно исключить формирование тромбов в кровеносных сосудах с их последующей закупоркой и развитием ряда серьёзных осложнений.

Обычно тромбы плотно зафиксированы на стенках кровеносных вен, однако под воздействием кровотока, повышенной температуры, АД или физического напряжения могут оторваться. Данная ситуация возникает внезапно, и жизнь человека в ней зависит от того, насколько правильно и быстро ему будет оказана медицинская помощь. Последствия могут быть самыми печальными: от инсульта и инфаркта до ТЭЛА и тромбоза вен ног. Правильное применение антикоагулянтов позволяет исключить эти осложнения.

Виды антикоагулянтов

В зависимости от механизма воздействия принято выделять два вида антикоагулянтов: прямого и непрямого воздействия. Первые снижают активность фермента тромбина, вторые – повышают производство протромбина. Стоит отметить, что антикоагулянты непрямого воздействия имеют ряд недостатков, отсутствующих у аналогов прямого воздействия. Это обуславливает популярность последних, хоть они и стали доступны для лечения сравнительно недавно: около десяти лет тому назад.

Проблема кровотечений

Как и на Варфарине, на новых антикоагулянтах могут развиваться кровотечения разной степени тяжести. При легком кровотечении антикоагулянт придется отменить. При среднетяжелом дополнительно капается эритромаса, тромбоконцентрат или свеже замороженная плазма. Жизнеугрожающие кровотечения требуют концентрат протромбинового комплекса или оперативного лечения.

Специфических антидотов к варфарину не существует (не годятся ни Викасол, ни Этамзилат).

На сегодня для Дабигатрана в Европе зарегистрирован и применяется антидот Идаруцизумаб. В РФ его регистрация планируется на 2017 год. Чаще всего препаратом пользуются в экстренных ситуациях (например, при жизнеугрожающем кровотечении или экстренной хирургической оперативной помощи).

Обсуждение

Частота кровотечений у пациентов, принимающих «лечебные» дозы АК, в настоящем исследовании составила 18,5 на 10 000 выписанных пациентов. По данным Американского агентства по качеству и исследованиям в здравоохранении, частота кровотечений при приеме АК у пациентов в возрасте старше 65 лет в стационарах США в 2011 г. равнялась 16,4 на 10 000 выписанных пациентов . Разница в частоте кровотечений может быть обусловлена высоким средним возрастом пациентов в нашем исследовании (73±11 лет), а также увеличением частоты назначения АК по сравнению с таковой в 2011 г. Таким образом, геморрагические осложнения были отмечены у 2% пациентов, которые в стационаре получали «лечебные» дозы АК. Для сравнения, кровотечения развиваются у 8-19% пациентов, длительно получающих терапию АК, в том числе амбулаторно . Можно предполагать, что большая часть кровотечений при приеме АК возникает на амбулаторном этапе.

В нашем исследовании кровотечения развивались у пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями, которым АК назначали на неопределенно длительный срок (90,5%), преимущественно по поводу ФП (70%). Чаще всего у пациентов с ФП возникали желудочнокишечные кровотечения – в 37% случаев. В исследовании R. Hart и соавт. частота кровотечений этой локализации у пациентов с ФП составила 49% . Высокая частота повторных госпитализаций (70%), кровотечений в анамнезе (32,5%), активных онкологических заболеваний (21%) свидетельствует о тяжести состояния пациентов, явившейся самой частой основной причиной возникновения кровотечений при приеме «лечебных доз» АК (63% всех основных причин). Факторы пациента были основной причиной 83,7%

кровотечений. Сходные данные приводят C. Graves и соавт. . Доля тяжелых кровотечений составила 11,5% по классификации GUSTO и 9,5% по классификации TIMI. В аналогичном исследовании Gregory и соавт. доля тяжелых кровотечений по критериям GUSTO достигла 32% .

В нашем исследовании кровотечения развивались у 2,8% пациентов, получавших варфарин. В работе Daniels и соавт. частота кровотечений на фоне приема варфарина у пациентов терапевтического и хирургического профиля составила 1,5% и 13,5%, соответственно . При лечении ПОАК мы зарегистрировали кровотечения у 1,6% пациентов. В Германии (German Claims Database) частота кровотечений у амбулаторных и стационарных пациентов с ФП, принимающих ПОАК, была выше (8%), что может свидетельствовать о более высоком риске кровотечений на амбулаторном этапе лечения . Частота кровотечений у пациентов, которым назначали «лечебные» дозы НМГ, составила 2,2%. Следует отметить, что препараты этой группы получали около двух третей пациентов с внутрибольничными геморрагическими осложнениями (не при поступлении). Это может быть связано с назначением НМГ пациентам с высоким риском кровотечения или их применением в периоперационном периоде (около половины пациентов перенесли оперативное вмешательства в течение месяца до развития кровотечения). В 74% (17 из 23 пациентов) случаев источник кровотечения находился в области послеоперационной раны, что могло быть связано с несовершенством «хирургического» гемостаза (помимо высокого риска кровотечения пациента).

Низкая приверженность (несоблюдение рекомендаций врача, когнитивные нарушения) пациентов ассоциировалась с сокращением времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне при приеме варфарина. Тяжесть состояния пациентов в 27 случаях (63%) была ключевым фактором развития кровотечений, при этом 23 из 27 пациентов находились в периоперационном периоде.

Реверсивные агенты

С ростом числа пациентов, принимающих пероральную антикоагулянтную терапию, исследования средств обратного действия вызывают все больший интерес из-за серьезных кровотечений и необходимости срочной отмены антикоагулянтной терапии. Препараты для отмены варфарина более широко изучаются, и существуют установленные руководящие принципы для отмены, что связано с более длительной историей использования варфарина и возможностью более точного измерения антикоагулянтного эффекта у пациента путем измерения МНО (международного нормализованного отношения). В общем, витамин К чаще всего используется для того, чтобы обратить вспять действие варфарина в несрочных случаях. Однако в условиях неотложной помощи или в условиях чрезвычайно высокого INR (INR> 20) с доказанной эффективностью применялись гемостатические обратные агенты, такие как свежезамороженная плазма (FFP), рекомбинантный фактор VIIa и концентрат протромбинового комплекса (PCC). В частности, для варфарина было показано, что четырехфакторный PCC (4F-PCC) имеет более высокие преимущества в отношении безопасности и смертности по сравнению с FPP в отношении снижения уровней INR.

Несмотря на то, что специфические антидоты и агенты обратного действия для DOAC не так широко изучены, идаруцизумаб (для дабигатрана) и андексанет альфа (для ингибитора фактора Ха) использовались в клинических условиях с различной эффективностью. Идаруцизумаб — это моноклональное антитело, одобренное FDA США в 2015 году, которое отменяет действие дабигатрана путем связывания как со свободным, так и со связанным с тромбином дабигатраном. Andexanet alfa — это рекомбинантная модифицированная приманка фактора Ха человека, которая обращает действие ингибиторов фактора Ха путем связывания в активных центрах ингибитора фактора Ха и делает его каталитически неактивным. Andexanet alfa был одобрен Управлением США по контролю за продуктами и лекарствами в 2018 году. Другой препарат под названием ciraparantag, потенциальный агент, отменяющий действие прямых ингибиторов фактора Ха, все еще исследуется. Кроме того, для отмены эффектов DOAC с различной эффективностью применялись гемостатические реверсивные агенты.

Антикоагулянты (препараты нарушающие вторичный гемостаз)

Варфарин 

Помимо антиагрегантов на процесс тромбообразования могут влиять антикоагулянты — препараты, препятствующие активации плазменных факторов свертывания. Исследования, выполненные до широкого внедрения антикоагулянтной терапии, продемонстрировали высокую частоту тромбообразования (до 50%) в полости левого желудочка в постинфарктном периоде . Причиной возникновения тромбов является не активация тромбоцитов, а локальное нарушение сократимости миокарда (нарушение реологических свойств крови), что в свою очередь активирует плазменные факторы свертывания. Простыми словами, тромбоциты здесь ни при чем, и антиагреганты не помогут. Показания к антикоагулянтной терапии: профилактика артериальных и венозных эмболий кардиогенного происхождения у больных с мерцательной аритмией (atrialfibrillation), после протезирования клапанов сердца, после обширного трансмурального ИМ у больных с пристеночным тромбозом левого желудочка и т. д.

Витамин К играет важную роль в продукции многих плазменных факторов свертывания. Варфарин блокирует в печени синтез витамин К-зависимых факторов свёртывания крови, а именно, факторов II, VII, IX и X. Концентрация этих компонентов в крови снижается и процесс свёртываемости замедляется.

Варфарин имеет узкое терапевтическое окно и требует индивидуального подбора дозы. Довольно трудно поддерживать оптимальный уровень препарата в крови при длительном амбулаторном лечении. Он взаимодействует со многими лекарствами. Большая группа фармакологических препаратов может усиливать или ослаблять действие Варфарина. Взаимодействие Варфарина с овощами зеленого цвета, содержащими большое количество витамина К, снижает его эффективность. Все это диктует необходимость регулярного мониторинга антикоагулянтов, что крайне затрудняет их применение на территориях, где такой мониторинг не организован или некачествен.

Для контроля за действием непрямых антикоагулянтов обычно используют INR (International Normalized Ratio), или международное нормализованное отношение (MHO). Интервал рекомендуемого INR (МНО) у больных с ССЗ варьируется в зависимости от заболевания, но все сердечные заболевания находятся в пределах 2-3,5. INR(МНО), выходящее за пределы рекомендуемого уровня, резко увеличивает риск геморрагических осложнений.

Новое в применении антикоагулянтов

Титрование (постепенный подбор доз) Варфарина для поддерживающей терапии проходит два этапа: собственно подбор дозы и длительное лечение поддерживающими дозами. На сегодня все пациенты в зависимости от чувствительности к препарату разделяются на три группы.

• Высокочувствительные к Варфарину. У них быстро (за несколько суток) от начала приема препарата достигаются терапевтические целевые значения МНО. Дальнейшие попытки повышения дозы ведут к высоким рискам кровотечений.
• Лица с обычной чувствительностью достигают целевых цифр МНО в среднем по истечении недели от начала терапии.
• Пациенты со сниженной чувствительностью к Варфарину даже на высоких дозах в течение двух-трех недель не дают адекватного отклика МНО.

Эти особенности биодоступности Варфарина у разных пациентов могут требовать более тщательного (частого) лабораторного контроля МНО в период лечения, привязывая пациентов к лабораториям. Сохранить относительную свободу передвижения и жизни пациент может, приобретая простой аппарат Коагучек, который работает аналогично глюкометру с использованием тест-полосок. Правда ценник на сам девайс составляет порядка 30000 рублей, а расходные материалы (набор тест-полосок) обойдутся тысяч в шесть-семь.

Уйти от проблемы контроля МНО сегодня позволяет новое поколение антикоагулянтов, которые успешно заменяют собой Варфарин во многих ситуациях (кардиологии, профилактике и лечении тромбозов глубоких вен конечностей, ТЭЛА, в терапии и профилактике инсультов).

Ривароксабан (Ксарелто), таблетки по 10, 15, 20 мг

Он показывает максимально низкий риск кровотечений, более безопасен по этой группе осложнений в сравнении с комбинацией Варфарина с Эноксапарином. Быстро проявляется эффект терапии, не требуется контроль МНО. В лечении ТЭЛА или при тромбозах глубоких вен нижних конечностей на 3 недели назначается по 15 мг препарата дважды в сутки. Затем переходят на поддерживающую дозировку 20 мг однократно в сутки на 3-6-12 месяцев.

Апиксабан (Эликвис)

В тех же ситуация Апиксабан идет в дозах 10 мг дважды в сутки в течение недели, с последующим уходом на 5 мг дважды в день пожизненно. Препараты перспективны в плане амбулаторной терапии тромбэмболий легочной артерии низкого риска, которые на сегодня лечатся стационарно.

Противопоказаны эти препараты при:

• продолжающемся кровотечении,
• у беременных,
• терминальных стадиях почечной недостаточности,
• тяжелых печеночных патологиях.

Дабигатран

Он заменить собой парентеральные антикоагулянты не может и назначается после лечения ими в дозе 150 мг дважды в сутки (110 мг дважды у лиц старше 80 лет или получающих верапамил). При терапии ишемических инсультов наиболее безопасен Апиксабан, который назначается при малом инсульте на 3-5 день, при среднем на 6 сутки (после проведения КТ мозга), при тяжелом после 12 дня.

Интересно применение этих средств и в профилактике ТЭЛА у пациентов с эндопротезированием тазобедренного и коленного суставов. В среднем проведение антикоагулнтной терапии должно начинаться через 1-4 часа после оперативного вмешательства.

• В случае применения Ривароксабана он используется 35 суток при операции на тазобедренном суставе и  14 суток при протезировании коленного.
• Дабигатран 35 и 10 суток соответственно.

В кардиологической практике на фоне фибрилляции предсердий профилактика инсульта может проводиться вместо Варфарина любым из указанных препаратов. При этом Дабигатран (110 мг дважды в сутки) и Апиксабан (5мг 2 раза в сутки) эффективнее Варфарина и на их прием ниже риски кровотечений. И Дабигатран, и Апиксабан, и Ривароксабан по сравнению с Варфарином в этих ситуациях дают более низкую статистику таких осложнений, как геморрагический инсульт. Ривароксабан для профилактики ишемического инсульта на фоне фибрилляции предсердий в доз 20 мг однократно в сутки не имеет преимуществ перед Варфарином.

При наличии механических протезов клапанов сердца, а также при митральном стенозе переход с варфарина на новые антикоагулянты нецелесообразен.

Клопидогрел (Плавикс)

Агрегация тромбоцитов — это процесс, который потребляет энергию. Эту энергию получают тромбоциты от специального энергоносителя клеток, аденозиндифасфата (АДФ). Для этого аденозиндифасфату необходимо прикрепиться к специальному месту связывания (рецептору).

Клопидогрел необратимо изменяет АДФ-рецепторы тромбоцита, в связи с чем, тромбоциты остаются нефункциональными на протяжении всей жизни, а восстановление нормальной функции происходит по мере обновления тромбоцитов (приблизительно через 7 дней).

Блокаторы АДФ-рецепторов используют, при непереносимости АСК или если Аспирин не действует в достаточной степени. По сравнению с АСК, пациенты, принимающие Клопидогрел, более склонны к кровотечениям и образованию гематом.

Самый популярный на сегодня непрямой антикоагулянт — Вафарин

Действие лекарства и показания к применению

Варфарин под разными коммерческими названиями выпускается в таблетках по 2,5, 3 и 5 мг. Если начать принимать таблетки, то они начнут действовать спустя 36-72 часа, а максимальное лечебное действие появится к 5- 7 дню от начала лечения. Если препарат отменить, то нормальное функционирование свертывающей системы крови вернется через 5 дней. Показаниями к назначению варфарина чаще всего становятся все типичные случаи тромбозов и тромбоэмболий.

Дозировки

Препарат принимается однократно в сутки в одно и то же время. Начинают с 2 таблеток в сутки (суточная доза 5 мг). Коррекцию дозы проводят на 2-5 сутки после контроля показателей свертываемости (МНО). Поддерживающие дозировки сохраняются в пределах 1-3 таблеток (2,5-7,5 мг) в сутки. Продолжительность приема средства зависит от типа патологии. Так, при мерцательной аритмии, кардиальных пороках препарат рекомендован к постоянному приему, ТЭЛА требует лечения около шести месяцев (если произошла спонтанно или ее причина устранена хирургическим путем) или проводится пожизненно (если возникла на фоне тромбофлебита вен голеней).

Побочные действия

Среди побочных эффектов варфарина отмечают кровоточивость, тошноту и рвоту, понос, боли в животе, кожные реакции (крапивницу, зуд кожи, экзему, некроз, васкулит, нефрит, мочекаменная болезнь, выпадение волос).

Противопоказания

Варфарин категорически нельзя применять при острых кровотечениях, ДВС-синдроме, тяжелых заболеваниях печени или почек при креатинине больше 140 мкмоль на литр, тромбоцитопениях, у лиц с предрасположенностью к кровотечениям (язвенной болезни, тяжелыми ранами, бактериальным эндокардитом, варикозным расширением вен пищевода, геморроем, аневризмами артерий), в первые 12 и последние 4 недели беременности. Также препарат не рекомендуется при нарушениях всасывания глюкозы и галактозы, при лактазной недостаточности. Не показан варфарин и при врожденном дефиците белков S и C в плазме крови.

Одновременный прием пищи:

Есть целый перечень продуктов, которые нужно употреблять с осторожностью или совсем исключить на фоне лечения варфарином, так как они повышают кровоточивость и повышают риски кровотечений. Это чеснок, шалфей и хинин, содержащийся в тониках, папайа, авокадо, лук, капуста кочанная, брокколи и брюссельская, кожица огурца, салат-латук и кресс, киви, мята, шпинат, петрушка, горох, соя, кресс-салат, репа, оливковое масло, горох, кинза, фисташки, цикорий

Алкоголь также увеличивает риски кровотечений.

Зверобой, наоборот, снижает эффективность лекарства и не должен применяться одновременно с ним.

Лекарства, которые противопоказаны одновременно с варфарином

НПВС (кроме ингибиторов ЦОГ-2), Клопидогрел, Аспирин, Дипиридамол, пенициллины в высоких дозах, Циметидин, Хлорамфеникол.

Лекарства, усиливающие действие варфарина

Аллопуринол, Дигоксин, Амиодарон, Хинидин, Дизопирамид, Дисульфирам, Амитриптилин, Сертралин, Гепарин, Безафибрат, Клофибрат, Фенофибрат, Витамины А и Е, Глюкагон, Глибенкламид, Гинго бильбоа, Вакцина от гриппа, Ифосфамид, Метотрексат, Этопозид, Тегафур, Зафирлукаст, Циметидин, Индометацин, Кодеин, Метолазон, Пироксикам. Парксетин, Прогуанил, Омепразол, Симвастатин, Пропафенон, Сулиндак, Сульфапиразон, Тестостерон, Даназол, Тамоксифен, Флуоксетин, Троглитазон, Фенилбутазон, Флуканазол, Итраконазол, Левамизол, Миконазол, Ловастатин, Целекоксиб, Цефалексин, Ципрофлоксацин, Норфлоксацин, Офлоксацин, Эритромицин, Азитромицин, Тетрациклины, Цефуроксим, Кларитромицин, Хлорамфеникол, Сульфаметоксазол.

Побочные эффекты

Наиболее серьезным и частым побочным эффектом, связанным с антикоагулянтом, является повышенный риск кровотечения, как незначительного, так и большого кровотечения. Риск кровотечения зависит от класса используемого антикоагулянта, возраста пациента и уже существующих состояний здоровья. У варфарина частота кровотечений составляет 15-20% в год, а частота опасных для жизни кровотечений — 1-3% в год. Новые пероральные антикоагулянты, не являющиеся антагонистами витамина К, по-видимому, вызывают меньше опасных для жизни кровотечений по сравнению с варфарином. Кроме того, пациенты в возрасте 80 лет и старше могут быть особенно предрасположены к осложнениям, связанным с кровотечением, с частотой 13 кровотечений на 100 человеко-лет

Риск кровотечения особенно важно учитывать у пациентов с почечной недостаточностью и пациентов, принимающих NOAC, поскольку все NOAC в той или иной степени выводятся почками. Таким образом, пациенты с почечной недостаточностью могут подвергаться более высокому риску увеличения кровотечения.

Систематический обзор показал, что у людей с онкологическими заболеваниями варфарин не влияет на уровень смертности или риск образования тромбов. Однако это увеличило риск серьезного кровотечения еще у 107 человек на 1000 населения и незначительного кровотечения еще у 167 человек на 1000 населения. Апиксабан не влиял на смертность, повторное образование тромбов в кровеносных сосудах, сильное или незначительное кровотечение, однако этот результат был получен только в одном исследовании.

Негеморрагические нежелательные явления встречаются реже, чем геморрагические нежелательные явления, но их все же следует тщательно контролировать. Негеморрагические побочные эффекты варфарина включают некроз кожи, гангрену конечностей и синдром пурпурного пальца стопы. Некроз кожи и гангрена конечностей чаще всего наблюдаются на третий-восьмой день терапии. Точный патогенез некроза кожи и гангрены конечностей до конца не изучен, но считается, что он связан с действием варфарина на ингибирование выработки протеина C и протеина S. Синдром пурпурного пальца ноги обычно развивается через три-восемь недель после начала терапии варфарином. Другие побочные эффекты варфарина связаны с истощением витамина К, что может привести к ингибированию белков G1a и гена 6, специфичного для остановки роста, что может привести к повышенному риску кальцификации артерий и сердечного клапана, особенно если присутствует слишком много витамина D. . Взаимодействие варфарина с белками G1a также было связано с аномалиями развития костей плода у матерей, получавших варфарин во время беременности. Длительное употребление варфарина и гепарина также связано с остеопорозом.

Другое потенциально серьезное осложнение, связанное с применением гепарина, называется гепарин-индуцированной тромбоцитопенией (ГИТ). Существует два различных типа HIT: 1) иммуно-опосредованный и 2) неиммуно-опосредованный. Иммуноопосредованная ГИТ чаще всего возникает через пять-десять дней после воздействия гепарина. Патогенез иммуно-опосредованного HIT, как полагают, вызывается гепарин-зависимыми иммуноглобулиновыми антителами, связывающимися с комплексами фактора 4 тромбоцитов / гепарин на тромбоцитах, что приводит к широко распространенной активации тромбоцитов.

Антиагрегантные препараты (препараты нарушающие первичный гемостаз)

Ацетилсалициловая кислота (АСК) 

Египетские папирусы, которые датируются приблизительно 1550 годами до н. э., упоминают использование отвара из листьев ивы белой при многих заболеваниях. Гиппократ назначал экстракт коры ивы при головной боли и лихорадке. Ива — первый источник аспирина. Ацетилсалициловая кислота, активный ингредиент Аспирина, была синтезирована из коры ивы Эдвардом Стоуном в 1897 году. Век лекарства короче, чем век человека и многие из них быстро устаревают. Но Аспирин не только не устарел за последнюю сотню лет, он еще и продемонстрировал новые качества. Кажется, он лечит все болезни — от простуды до инсульта.

Ацетилсалициловая кислота (АСК) в течение многих лет является золотым стандартом антиагрегантной терапии. Аспирин в низких дозах (40-100 мг) необратимо блокирует действие фермента циклооксигеназы-1 в тромбоцитах с последующим уменьшением образования тромбоксана А2, являющегося мощным вазоконстриктором и проагрегантом. Поскольку АСК блокирует ЦОГ-1 необратимо, антиагрегантный эффект сохраняется на протяжении жизненного цикла тромбоцита (7–10 дней). Способность необратимо блокировать ЦОГ-1 тромбоцитов выгодно отличает АСК от других нестероидных противовоспалительных препаратов, антиагрегантное действие которых является кратковременным

Учитывая вышесказанное, хотел бы обратить внимание на следующий клинический момент

Что происходит, когда стоматолог назначает НПВП пациенту принимающему Аспирин? Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что приём препаратов из группы НПВС может отменить или существенно уменьшить кардиопротективный эффект аспирина.

Почему? Аспирин и НПВП конкурируют за один и тот же субстрат – ЦОГ 1. Следовательно, при параллельном назначении часть тромбоцитов будет обратимо связана с НПВП, а другая часть — необратимо с ацетилсалициловой кислотой. Через несколько часов тромбоциты, которые были временно инактивированы препаратами НПВП, восстановят свою функцию и пациент останется без кардиопротективного действия.

Какие анальгетики противопоказаны, а какие являются препаратом выбора у таких пациентов можно подробно узнать из моих лекций.

В исследовании RISK(ResearchonInstabilityinCoronaryarterydisease) при назначении АСК в дозе 75 мг/сут больным нестабильной стенокардией, риск развития инфаркта миокарда уменьшился на 50% . В другом исследовании у больных острым ИМ эффективность АСК (160 мг/сут) оказалась сопоставимой с эффективностью тромболитической терапии .

Многие пациенты получают двойную антитромбоцитарную терапию (Аспирин + Клопидогрел). При остром коронарном синдроме, а также после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) или установки стента, АСК, как правило, назначается в комбинации с Клопидогрелом. Согласно многочисленным исследованиям, прекращение антитромбоцитарной терапии у пациентов с активным стентом коррелирует с 90-кратным увеличением риска тромбоза стента . В литературе также задокументированы тромбоэмболические осложнения со смертельным исходом на фоне самовольной отмены стоматологом приема антикоагулянтных/антитромбоцитарных препаратов перед хирургической манипуляцией. Риск кровотечений на фоне двойной антитромбоцитарной терапии во время хирургических вмешательств резко возрастает.