Новые антикоагулянты: преимущества и недостатки

Лекарства группы: Антикоагулянты

• А
• Авелизин Браун (Порошок для приготовления инъекционного раствора)
• Агрегаль (Таблетки)
• Аклотин (Таблетки)
• Актилизе (Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий)
• Ангиокс (Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения)
• Ангиофлюкс (Капсула)
• Ангиофлюкс (Раствор для внутривенного и внутримышечного введения)
• Арикстра (Раствор для подкожного введения)
• Аспигрель (Капсула)
• Аспикор (Таблетки пероральные)
• Аспинат (Таблетки пероральные)
• Аспинат (Таблетки шипучие)
• Аспирин (Таблетки пероральные)
• Аспирин 1000 (Таблетки шипучие)
• Аспирин Кардио (Таблетки пероральные)
• АТРОГРЕЛ (Таблетки пероральные)
• Ацекардол (Таблетки пероральные)
• Аценокумарол (Таблетки пероральные)
• Ацетилсалициловая кислота «Йорк» (Таблетки пероральные)
• Ацетилсалициловая кислота Кардио (Таблетки пероральные)
• Ацетилсалициловая кислота Кардио (Капсула)
• Ацетилсалициловая кислота МС (Таблетки пероральные)
• Ацетилсалициловая кислота-ЛекТ (Таблетки пероральные)
• Ацетилсалициловая кислота-Русфар (Таблетки пероральные)
• Ацетилсалициловая кислота-УБФ (Таблетки пероральные)
• В
• Варфарекс (Таблетки пероральные)

• Варфарин Никомед (Таблетки пероральные)
• Вентавис (Аэрозоль)
• Вессел Дуэ Ф (Капсула)
• Вессел Дуэ Ф (Раствор для внутривенного и внутримышечного введения)
• Г
• Гепарин (Гель для наружного применения)
• Гепарин (Раствор для инъекций)
• Гепарин (Субстанция-порошок)
• Гепарин Лечива (Раствор для инъекций)
• Гепарин Сандоз (Раствор для инъекций)
• Гепарин-Рихтер (Раствор для инъекций)
• Д
• Детромб (Таблетки пероральные)
• Дипиридамол (Суспензия для перорального применения)
• Дипиридамол (Таблетки пероральные)
• З
• Зилт (Таблетки пероральные)
• И
• Ибустрин (Таблетки пероральные)
• Иломедин (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• К
• Кабикиназа (Порошок для приготовления инъекционного раствора)
• Кальципарин (Раствор для инъекций)
• КардиАСК (Таблетки пероральные)
• Кардиомагнил (Таблетки пероральные)
• Коплавикс (Таблетки пероральные)
• Л
• Листаб 75 (Таблетки пероральные)
• Лопирел (Таблетки пероральные)
• М
• Мареван (Таблетки пероральные)
• Метализе (Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций)
• Микристин (Таблетки пероральные)

• П
• Парседил (Драже)
• Персантин (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Плавикс (Таблетки пероральные)
• Плагрил (Таблетки пероральные)
• Плидол 100 (Таблетки пероральные)
• Плогрель (Таблетки пероральные)
• С
• Саномил-Сановель (Таблетки пероральные)
• Синкумар (Таблетки)
• Стрептаза (Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций)
• Стрептокиназа (Лиофилизат)
• Стрептокиназа (Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций)
• Т
• Тагрен (Таблетки пероральные)
• Таргетек (Таблетки пероральные)
• Тиклид (Таблетки пероральные)
• Тикло (Таблетки пероральные)
• Тромбо АСС (Таблетки пероральные)
• Тромбофоб (Гель)
• Тромбофоб (Мазь)
• Тропарин (Раствор для инъекций)
• У
• Укидан (Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций)
• Урокиназа медак (Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий)
• Ф
• Фенилин (Таблетки пероральные)
• Фрагмин (Раствор для внутривенного и подкожного введения)
• Фрагмин (Раствор для инъекций)
• Фраксипарин (Раствор для подкожного введения)
• Э
• Эберкиназа (рекомбинантная стрептокиназа) (Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий)

Лекарства группы: Кортикостероиды для лечения заболеваний кожи для наружного применения

• А
• Адвантан (Крем для наружного применения)
• Адвантан (Мазь для наружного применения)
• Адвантан (Мазь)
• Адвантан (Эмульсия для наружного применения)
• Акридерм (Крем для наружного применения)
• Акридерм (Мазь для наружного применения)
• Акридерм ГЕНТА (Крем для наружного применения)
• Акридерм ГЕНТА (Мазь для наружного применения)
• Апулеин (Крем)
• Асманекс Твистхейлер (Порошок для ингаляций дозированный)
• Афлодерм (Крем для наружного применения)
• Афлодерм (Мазь для наружного применения)
• Б
• Белодерм (Крем для наружного применения)
• Белодерм (Мазь для наружного применения)
• Бетадерм (Крем для наружного применения)
• Бетадерм (Мазь для местного и наружного применения)
• Бетновейт (Мазь для наружного применения)
• Бетновейт (Крем для наружного применения)
• Г
• Гидрокортизон (Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций)
• Гидрокортизон (Мазь глазная)
• Гидрокортизон (Мазь глазная)
• Гидрокортизон (Мазь для наружного применения)
• Гидрокортизон (Субстанция-порошок)
• Гидрокортизон (Суспензия для внутримышечного и внутрисуставного введения)
• Гиоксизон (Мазь для местного и наружного применения)
• Гиоксизон (Мазь для наружного применения)
• Д
• Дермовейт (Крем для наружного применения)
• Дермовейт (Мазь для наружного применения)
• Дермозолон (Мазь)

• Дипрогент (Мазь для наружного применения)
• Дипрогент (Мазь для наружного применения)
• Дипрогент (Мазь для наружного применения)
• Дипрогент (Мазь для наружного применения)
• Дипрогент (Мазь для наружного применения)
• К
• Кортейд (Крем)
• Кортейд (Мазь для наружного применения)
• Кортомицетин (Мазь для наружного применения)
• Кутерид (Крем для наружного применения)
• Кутерид (Мазь для наружного применения)
• Кутивейт (Крем для наружного применения)
• Кутивейт (Мазь для наружного применения)
• Л
• Латикорт (Мазь для наружного применения)
• Латикорт (Раствор для местного применения)
• Латикорт (Крем для наружного применения)
• Локоид (Крем для наружного применения)
• Локоид (Мазь для наружного применения)
• Локоид Крело (Эмульсия для наружного применения)
• Лоринден (Лосьон)
• Лоринден C (Мазь для наружного применения)
• М
• Момат (Крем для наружного применения)
• Момат (Мазь для наружного применения)
• Момедерм (Мазь для наружного применения)
• Момедерм (Раствор накожный)
• Мометазона фуроат (Субстанция-порошок)
• Моново (Крем для наружного применения)
• Моново (Мазь для наружного применения)
• О
• Оксикорт (Аэрозоль)
• Оксикорт (Мазь для наружного применения)

• Оксициклозоль (Аэрозоль)
• П
• Пимафукорт (Крем для наружного применения)
• Пимафукорт (Мазь для наружного применения)
• Полькортолон ТС (Аэрозоль для наружного применения)
• С
• Сибикорт (Крем)
• Силкарен (Крем для наружного применения)
• Синалар (Крем для наружного применения)
• Синалар (Гель для наружного применения)
• Синалар (Мазь для наружного применения)
• Синалар К (Крем)
• Синалар К (Мазь)
• Синафлан (Линимент)
• Синафлан (Мазь для наружного применения)
• Синафлана мазь 0,025% (Мазь для наружного применения)
• Синодерм (Гель для наружного применения)
• Синодерм (Крем для наружного применения)
• Синодерм (Мазь для наружного применения)
• Содерм (Раствор для наружного применения)
• Сульфодекортэм (Мазь для наружного применения)
• Супироцин-Б (Мазь для наружного применения)
• Т
• Травокорт (Крем для наружного применения)
• Ф
• Флукорт (Раствор для наружного применения)
• Флукорт Н (Мазь)
• Флуцинар (Гель для наружного применения)
• Флуцинар (Мазь для наружного применения)
• Фторокорт (Мазь для наружного применения)
• Фуцикорт (Аэрозоль)
• Ц
• Целестодерм-В (Крем для наружного применения)
• Целестодерм-В (Мазь для наружного применения)

Будущее ОАК в профилактике и лечении артериальных и венозных тромбозов

После почти 60 лет применения ОАК, механизм действия которых опосредован антагонизмом к витамину К, два новых ОАК с различными механизмами действия были одобрены к применению в 2008 г. в Канаде, Европе (в т. ч. в России) и Австралии для профилактики тромбоэмболии у пациентов, перенесших операцию по поводу замены тазобедренного или коленного суставов. Оба препарата в настоящее время изучаются в крупных клинических исследованиях с участием больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. Особый упор делается на профилактику системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий. Кроме того, ОАК проходят испытания у больных острым коронарным синдромом и для профилактики ВТЭ.

По сравнению с варфарином и его аналогами прямые ингибиторы тромбина и фактора Ха имеют более благоприятный фармакологический профиль. Они обладают прямым действием, которое не зависит от уровня плазменного антитромбина III, представлены малыми молекулами с предсказуемой фармакодинамикой, что позволяет использовать их однократно или 2 раза в сутки при фиксированных режимах дозирования без необходимости (в большинстве случаев) регулярного контроля над антикоагулянтными эффектами. Пока официальные показания к их применению ограничиваются ортопедическими вмешательствами (артропластикой тазобедренного или коленного суставов). Однако в дальнейшем клинические испытания могут существенно расширить сферу их использования. Короткий период полужизни новых ОАК может помочь предотвратить клинически значимые кровотечения, которые наблюдаются у пациентов, принимающих варфарин, а также обеспечить длительную антитромботическую защиту у лиц, резистентных к приему кумаринов, например, в отсутствие реакции МНО при недельной дозе варфарина более 70 мг.

Другая проблема, требующая тщательного анализа, заключается во взаимодействии новых ОАК с другими лекарственными препаратами. Например, дабигатран взаимодействует с амиодароном, верапамилом и хинидином, принадлежащим к группе ингибиторов Р-гликопротеина. Ривараксобан также имеет лекарственные взаимодействия. В частности, ингибиторы CYP3A4 (рифампицин) либо P-гликопротеина (кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, ритонавир) изменяют уровни ривароксобана в плазме крови.

Еще одна потенциальная проблема, которую необходимо решать в будущем, заключается в выборе антидотов при применении новых ОАК в клинических ситуациях, требующих немедленного гемостаза, например при тяжелых кровотечениях. В настоящее время нет каких-либо рекомендаций по этому поводу. Тем не менее эффективным может быть применение рекомбинантного фактора VIIa (эптаког альфа) или концентрата активированного протромбинового комплекса, хотя нет достаточных данных, чтобы рекомендовать их к использованию для этой цели . Другие подходы, находящиеся на стадии доклинических исследований, состоят в получении из плазмы фактора Ха с дальнейшей химической модификацией для конкурентного связывания его ингибитора . Кроме того, разрабатываются антидоты на базе специфических анти-ДНК- или анти-РНК-антител . Показано также, что использование системы биотин/авидин обеспечивает быструю инактивацию этих лекарственных препаратов . Вполне вероятно, что стратегия прямого ингибирования тромбина или прямое подавление фактора Ха с использованием препаратов, применяемых перорально, в ближайшем будущем станет альтернативой варфарину. Кроме того, можно предполагать возможность предпочтительного использования новых ОАК у определенных групп больных (например, с нарушениями функции печени или почек).

Клопидогрел (Плавикс)

Агрегация тромбоцитов — это процесс, который потребляет энергию. Эту энергию получают тромбоциты от специального энергоносителя клеток, аденозиндифасфата (АДФ). Для этого аденозиндифасфату необходимо прикрепиться к специальному месту связывания (рецептору).

Клопидогрел необратимо изменяет АДФ-рецепторы тромбоцита, в связи с чем, тромбоциты остаются нефункциональными на протяжении всей жизни, а восстановление нормальной функции происходит по мере обновления тромбоцитов (приблизительно через 7 дней).

Блокаторы АДФ-рецепторов используют, при непереносимости АСК или если Аспирин не действует в достаточной степени. По сравнению с АСК, пациенты, принимающие Клопидогрел, более склонны к кровотечениям и образованию гематом.

Оральные антикоагулянты – антагонисты витамина К

Оральные антикоагулянты (ОАК) как лекарственные препараты (дикумарин) были предложены в 1941 г. Karl Paul Link, сотрудником факультета биохимии университета Висконсин; США. Link K. выделил дериваты кумарина из подгнившего сена, основным компонентом которого была трава донника. По-видимому, это было связано с серией кровотечений, зарегистрированных среди крупного рогатого скота на севере Соединенных Штатов и Канады в начале 1920-х гг. . В конце 1940-х Link K. приступил к разработке одного из ряда родственных соединений, дикумарин, которое назвал warfarin (Wisconsin Alumni Research Foundation and the -arin coming from the word coumarin). Хотя в первую очередь варфарин успешно использовался в качестве крысиного яда, он вошел в клинику в качестве ОАК в 1950-х гг. как эффективный препарат с высокой биодоступностью и в значительной степени заменил дикумарол .

Механизм, посредством которого варфарин снижает свертывание крови, состоит в нарушении выработки витамин K-зависимых факторов свертывания крови-II (протромбина), -VII, -IX и -X. Варфарин ингибирует γ-карбоксилирование этих прокоагулянтов . В настоящее время варфарин (с периодом полужизни 35–45 часов) является наиболее часто назначаемым ОАК в мире. Тем не менее другие аналоги дикумарина – фенпрокумон (с существенно большим периодом полужизни – 80–270 часов) и аценокумарол (с более коротким периодом полужизни – 8–24 часа) используются преимущественно в европейских странах. В частности, фенпрокумон начали применять в начале 1950-х гг., и до сих пор он широко используется в Европе из-за длительной циркуляции в крови, что обеспечивает меньшую изменчивость значений международного нормализованного отношения (МНО) по сравнению с короткодействующим варфарином . Интенсивность действия витамин К-зависимых антикоагулянтов (ВКА) повсеместно контролируется путем расчета МНО по результатам протромбинового теста. Этот тест требует высокой воспроизводимости и стандартизируется по международному индексу чувствительности тромбопластина. Тем не менее особенности питания, лекарственные взаимодействия, наличие сопутствующих заболеваний приводят к вариабельности значений МНО в пределах до 11% .

Снижение числа тромбоэмболических событий, которое было достигнуто при применении ВКА, сопряжено с рядом нерешенных проблем, прежде всего с опасностью кровотечений. На фоне лечения ВКА может быть 10–17 случаев геморрагических осложнений на 100 пациентов в год, из которых 2–5 % приходятся на большие кровотечения, а в 0,5–1 % случаев они могут быть фатальными . Геморрагический синдром обычно связывают с избыточной антикоагуляцией (МНО > 3,0) , хотя серийные измерения МНО, как правило, имеют малую ценность для прогнозирования последующего кровотечения.

Кроме того, существует индивидуальная чувствительность к ВКА (по результатам измерения МНО), что отчасти связано с генетической изменчивостью, обусловленной мутациями в генах кодирования для цитохрома P450, полипептида C и витамин К-эпоксидредуктазы (ВКЭР) . Полипептид С является одним из основных печеночных ферментов, ответственных за метаболизм ВКА и ВКЭР. Мутации в полипептиде С связаны со снижением активности в метаболизме варфарина и его аналогов и, следовательно, приводят к удлинению периода полужизни препарата и избыточной антикоагуляции, если в дозу препарата не вносятся коррективы. Более сильное воздействие на результаты измерения МНО оказывает гетерозигота гена полипептида С по сравнению с носительством патологической гомозиготы . Сравнительно недавно предложен фармакогенетический алгоритм для предотвращения избыточной гипокоагуляции, но крупномасштабных клинических исследований с его использованием не проводилось . Этот подход достаточно дорог, однако он может привести к снижению числа кровотечений.

Показания и противопоказания к антикоагулянтной терапии

Антикоагулянты – вещества, угнетающе воздействующие на активность свёртывания крови. Они имеют широкий спектр действия, сводя к минимуму обострения заболеваний сердечно-сосудистой системы в виде инсультов и сердечных приступов. Начав лечение антикоагулянтами своевременно, можно исключить формирование тромбов в кровеносных сосудах с их последующей закупоркой и развитием ряда серьёзных осложнений.

Обычно тромбы плотно зафиксированы на стенках кровеносных вен, однако под воздействием кровотока, повышенной температуры, АД или физического напряжения могут оторваться. Данная ситуация возникает внезапно, и жизнь человека в ней зависит от того, насколько правильно и быстро ему будет оказана медицинская помощь. Последствия могут быть самыми печальными: от инсульта и инфаркта до ТЭЛА и тромбоза вен ног. Правильное применение антикоагулянтов позволяет исключить эти осложнения.

Используемые источники

1. Shehab N, Lovegrove MC, Geller AI, et al. US Emergency Department visits for outpatient adverse drug events, 2013-2014. JAMA 2016;316:2115–25. 2. Institute for Safe Medication Practices, QuarterWatch. Annual Report Issue — July 2017 URL: https://www.ismp.org/quarterwatch/annual-report-2016
2. National efforts to make care safer, saving lives and saving money: hospitalacquired conditions update (Final Data), 2010-2014. URL: https://www.ahrq. gov/sites/default/files/publications/files/interimhacrate2014_2.pdf
3. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981–92.
4. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883–91.
5. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139–51.
6. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007;146:857–67.
7. Piazza G, Nguyen TN, Cios D, et. al. Anticoagulation-associated adverse drug events Am J Med 2011;124(12):1136-42. 9. Kellogg KM, Hettinger Z, Shah M, et al. Our current approach to root cause analysis: is it contributing to our failure to improve patient safety. BMJ Qual Saf 2017;26(5):381-7.
8. Percarpio KB, Watts BV. A cross-sectional study on the relationship between utilization of root cause analysis and patient safety at 139 Department of Veterans Affairs medical centers. Jt Comm J Qual Patient Saf 2013;39(1):32-7.
9. Boston, MA: National Patient Safety Foundation; 2015. RCA2: Improving Root Cause Analyses and Actions to Prevent Harm.URL: https://psnet.ahrq.gov/ resources/resource/29089
10. Mehran R, Rao SV, Bhatt DL, et al. Standardized bleeding definitions for cardiovascular clinical trials: a consensus report from the bleeding academic research consortium. Circulation 2011;123(23):2736–47.
11. A Consortium-developed quick reference for anticoagulation. Anticoagulation Toolkit, V.1.8. URL: http://www.anticoagulationtoolkit.org/sites/default/files/ toolkit_pdfs/toolkitfull.pdf
12. Pharmaceutical Care Network Europe Foundation (PCNE). Classification for drug related problems, V8.02. URL: http://www.pcne.org/upload/files/230_ PCNE_classification_V8-02.pdf.
13. Weiss AJ, Elixhauser A. Characteristics of adverse drug events originating during the hospital stay, 2011. AHRQ: 2013.
14. Graves CM, Haymart B, Kline-Rogers E, et al. Root cause analysis of adverse events in an Outpatient Anticoagulation Management Consortium. Jt Comm J Qual Patient Saf 2017;43(6):299-307.
15. Daniels PR, Manning DM, Moriarty JP, et al. Improving inpatient warfarin therapy safety using a pharmacist-managed protocol. BMJ Open Qual 2018;7(2):
16. Hohnloser SH, Basic E, Hohmann C, Nabauer M. Effectiveness and safety of non-vitamin K oral anticoagulants in comparison to phenprocoumon: Data from 61,000 patients with atrial fibrillation. Thromb Haemost 2018;118(3):526-38.
17. Сharlson ME, Pompei P, Ales KL, MacKenzie CR. A new method of classifying p rognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chronic Dis 1987;40(5):373-83.

Чем будем лечиться

— Как быть кардиологическому больному, если он всё-таки заразился? Надо ли менять базовую терапию?

— Заниматься самолечением, отказываться от базовой терапии ни в коем случае нельзя! Надо вызвать врача из поликлиники и выполнять его рекомендации. Но если состояние ухудшилось, появились одышка, чувство нехватки воздуха, боль в грудной клетке, высокая температура, необходимо вызвать скорую помощь. Скорее всего, такому пациенту понадобится госпитализация. 

— Появилось ли эффективное лечение от COVID‑19?

— Пока нет специфической противовирусной терапии с доказанным эффектом, но врачи опытным путём определили некоторые препараты, оказавшиеся эффективными. Это прежде всего препараты с мощными противовоспалительными свойствами, ранее применявшиеся при лечении ревматоидного артрита и ряда других заболеваний. Опыт нашего центра показал, что они весьма эффективны. Обнадёживающие результаты даёт использование интерферонов. Конечно, лечение носит комплексный характер и включает в себя антибиотики, симптоматическую терапию. Однако наличие сердечно-сосудистых заболеваний ограничивает назначение препаратов, поскольку некоторые из них могут вызвать нарушения сердечного ритма, усугубить сердечную патологию. Важную роль играют разные виды кислородной поддержки, в том числе СИПАП-терапия, дыхательная гимнастика. В тяжёлых случаях приходится прибегать к использованию ИВЛ.

— Вы сказали, что при COVID‑19 могут повреждаться сосуды и возникать мелкие кровоизлияния. Значит ли это, что надо принимать антикоагулянты?

— Очень важный вопрос. Антикоагулянты мы обязательно назначаем всем пациентам со среднетяжёлым и тяжёлым течением COVID‑19. Их приём действительно уменьшает риск развития тромбоэмболических осложнений, который у пациентов с COVID‑19 существенно повышен. В стационаре препаратами выбора являются прямые антикоагулянты.

— Как ваши коллеги переживали эпидемию?

— Трудно передать, насколько тяжело пришлось врачам и другим медицинским работникам на пике эпидемии, как высока была их психологическая нагрузка. Для них тогдашняя ситуация была сопряжена с угрозой жизни. Но так уж устроены медики — они спасают жизнь другим, рискуя своей.

Антикоагулянты (препараты нарушающие вторичный гемостаз)

Варфарин 

Помимо антиагрегантов на процесс тромбообразования могут влиять антикоагулянты — препараты, препятствующие активации плазменных факторов свертывания. Исследования, выполненные до широкого внедрения антикоагулянтной терапии, продемонстрировали высокую частоту тромбообразования (до 50%) в полости левого желудочка в постинфарктном периоде . Причиной возникновения тромбов является не активация тромбоцитов, а локальное нарушение сократимости миокарда (нарушение реологических свойств крови), что в свою очередь активирует плазменные факторы свертывания. Простыми словами, тромбоциты здесь ни при чем, и антиагреганты не помогут. Показания к антикоагулянтной терапии: профилактика артериальных и венозных эмболий кардиогенного происхождения у больных с мерцательной аритмией (atrialfibrillation), после протезирования клапанов сердца, после обширного трансмурального ИМ у больных с пристеночным тромбозом левого желудочка и т. д.

Витамин К играет важную роль в продукции многих плазменных факторов свертывания. Варфарин блокирует в печени синтез витамин К-зависимых факторов свёртывания крови, а именно, факторов II, VII, IX и X. Концентрация этих компонентов в крови снижается и процесс свёртываемости замедляется.

Варфарин имеет узкое терапевтическое окно и требует индивидуального подбора дозы. Довольно трудно поддерживать оптимальный уровень препарата в крови при длительном амбулаторном лечении. Он взаимодействует со многими лекарствами. Большая группа фармакологических препаратов может усиливать или ослаблять действие Варфарина. Взаимодействие Варфарина с овощами зеленого цвета, содержащими большое количество витамина К, снижает его эффективность. Все это диктует необходимость регулярного мониторинга антикоагулянтов, что крайне затрудняет их применение на территориях, где такой мониторинг не организован или некачествен.

Для контроля за действием непрямых антикоагулянтов обычно используют INR (International Normalized Ratio), или международное нормализованное отношение (MHO). Интервал рекомендуемого INR (МНО) у больных с ССЗ варьируется в зависимости от заболевания, но все сердечные заболевания находятся в пределах 2-3,5. INR(МНО), выходящее за пределы рекомендуемого уровня, резко увеличивает риск геморрагических осложнений.

Виды антикоагулянтов

В зависимости от механизма воздействия принято выделять два вида антикоагулянтов: прямого и непрямого воздействия. Первые снижают активность фермента тромбина, вторые – повышают производство протромбина. Стоит отметить, что антикоагулянты непрямого воздействия имеют ряд недостатков, отсутствующих у аналогов прямого воздействия. Это обуславливает популярность последних, хоть они и стали доступны для лечения сравнительно недавно: около десяти лет тому назад.

ФОНДАПАРИНУКС НАТРИЯ

Препарат взаимодействует с антитромбином, в результате чего из процесса свертывания крови удаляется Ха – фактор. В амбулаторной практике фондапаринукс натрия (арикстра) в основном используется для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен нижних конечностей. Назначается подкожно по 2,5 мг 1 раз в сутки.

КОНТРОЛЬ – периодически по назначению врача определяют АЧТВ, протромбин, количество тромбоцитов (но риск возникновения тромбоцитопемий низкий). При лечении фондапаринуксом натрия может повышаться АСТ и АЛТ. Установлено, что риск кровотечений при дозе 2,5 мг в сутки меньше, чем при использовании низкомолекулярных гепаринов (эноксипарина).

Новое в применении антикоагулянтов

Титрование (постепенный подбор доз) Варфарина для поддерживающей терапии проходит два этапа: собственно подбор дозы и длительное лечение поддерживающими дозами. На сегодня все пациенты в зависимости от чувствительности к препарату разделяются на три группы.

• Высокочувствительные к Варфарину. У них быстро (за несколько суток) от начала приема препарата достигаются терапевтические целевые значения МНО. Дальнейшие попытки повышения дозы ведут к высоким рискам кровотечений.
• Лица с обычной чувствительностью достигают целевых цифр МНО в среднем по истечении недели от начала терапии.
• Пациенты со сниженной чувствительностью к Варфарину даже на высоких дозах в течение двух-трех недель не дают адекватного отклика МНО.

Эти особенности биодоступности Варфарина у разных пациентов могут требовать более тщательного (частого) лабораторного контроля МНО в период лечения, привязывая пациентов к лабораториям. Сохранить относительную свободу передвижения и жизни пациент может, приобретая простой аппарат Коагучек, который работает аналогично глюкометру с использованием тест-полосок. Правда ценник на сам девайс составляет порядка 30000 рублей, а расходные материалы (набор тест-полосок) обойдутся тысяч в шесть-семь.

Уйти от проблемы контроля МНО сегодня позволяет новое поколение антикоагулянтов, которые успешно заменяют собой Варфарин во многих ситуациях (кардиологии, профилактике и лечении тромбозов глубоких вен конечностей, ТЭЛА, в терапии и профилактике инсультов).

Ривароксабан (Ксарелто), таблетки по 10, 15, 20 мг

Он показывает максимально низкий риск кровотечений, более безопасен по этой группе осложнений в сравнении с комбинацией Варфарина с Эноксапарином. Быстро проявляется эффект терапии, не требуется контроль МНО. В лечении ТЭЛА или при тромбозах глубоких вен нижних конечностей на 3 недели назначается по 15 мг препарата дважды в сутки. Затем переходят на поддерживающую дозировку 20 мг однократно в сутки на 3-6-12 месяцев.

Апиксабан (Эликвис)

В тех же ситуация Апиксабан идет в дозах 10 мг дважды в сутки в течение недели, с последующим уходом на 5 мг дважды в день пожизненно. Препараты перспективны в плане амбулаторной терапии тромбэмболий легочной артерии низкого риска, которые на сегодня лечатся стационарно.

Противопоказаны эти препараты при:

• продолжающемся кровотечении,
• у беременных,
• терминальных стадиях почечной недостаточности,
• тяжелых печеночных патологиях.

Дабигатран

Он заменить собой парентеральные антикоагулянты не может и назначается после лечения ими в дозе 150 мг дважды в сутки (110 мг дважды у лиц старше 80 лет или получающих верапамил). При терапии ишемических инсультов наиболее безопасен Апиксабан, который назначается при малом инсульте на 3-5 день, при среднем на 6 сутки (после проведения КТ мозга), при тяжелом после 12 дня.

Интересно применение этих средств и в профилактике ТЭЛА у пациентов с эндопротезированием тазобедренного и коленного суставов. В среднем проведение антикоагулнтной терапии должно начинаться через 1-4 часа после оперативного вмешательства.

• В случае применения Ривароксабана он используется 35 суток при операции на тазобедренном суставе и  14 суток при протезировании коленного.
• Дабигатран 35 и 10 суток соответственно.

В кардиологической практике на фоне фибрилляции предсердий профилактика инсульта может проводиться вместо Варфарина любым из указанных препаратов. При этом Дабигатран (110 мг дважды в сутки) и Апиксабан (5мг 2 раза в сутки) эффективнее Варфарина и на их прием ниже риски кровотечений. И Дабигатран, и Апиксабан, и Ривароксабан по сравнению с Варфарином в этих ситуациях дают более низкую статистику таких осложнений, как геморрагический инсульт. Ривароксабан для профилактики ишемического инсульта на фоне фибрилляции предсердий в доз 20 мг однократно в сутки не имеет преимуществ перед Варфарином.

При наличии механических протезов клапанов сердца, а также при митральном стенозе переход с варфарина на новые антикоагулянты нецелесообразен.

Обсуждение

Частота кровотечений у пациентов, принимающих «лечебные» дозы АК, в настоящем исследовании составила 18,5 на 10 000 выписанных пациентов. По данным Американского агентства по качеству и исследованиям в здравоохранении, частота кровотечений при приеме АК у пациентов в возрасте старше 65 лет в стационарах США в 2011 г. равнялась 16,4 на 10 000 выписанных пациентов . Разница в частоте кровотечений может быть обусловлена высоким средним возрастом пациентов в нашем исследовании (73±11 лет), а также увеличением частоты назначения АК по сравнению с таковой в 2011 г. Таким образом, геморрагические осложнения были отмечены у 2% пациентов, которые в стационаре получали «лечебные» дозы АК. Для сравнения, кровотечения развиваются у 8-19% пациентов, длительно получающих терапию АК, в том числе амбулаторно . Можно предполагать, что большая часть кровотечений при приеме АК возникает на амбулаторном этапе.

В нашем исследовании кровотечения развивались у пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями, которым АК назначали на неопределенно длительный срок (90,5%), преимущественно по поводу ФП (70%). Чаще всего у пациентов с ФП возникали желудочнокишечные кровотечения – в 37% случаев. В исследовании R. Hart и соавт. частота кровотечений этой локализации у пациентов с ФП составила 49% . Высокая частота повторных госпитализаций (70%), кровотечений в анамнезе (32,5%), активных онкологических заболеваний (21%) свидетельствует о тяжести состояния пациентов, явившейся самой частой основной причиной возникновения кровотечений при приеме «лечебных доз» АК (63% всех основных причин). Факторы пациента были основной причиной 83,7%

кровотечений. Сходные данные приводят C. Graves и соавт. . Доля тяжелых кровотечений составила 11,5% по классификации GUSTO и 9,5% по классификации TIMI. В аналогичном исследовании Gregory и соавт. доля тяжелых кровотечений по критериям GUSTO достигла 32% .

В нашем исследовании кровотечения развивались у 2,8% пациентов, получавших варфарин. В работе Daniels и соавт. частота кровотечений на фоне приема варфарина у пациентов терапевтического и хирургического профиля составила 1,5% и 13,5%, соответственно . При лечении ПОАК мы зарегистрировали кровотечения у 1,6% пациентов. В Германии (German Claims Database) частота кровотечений у амбулаторных и стационарных пациентов с ФП, принимающих ПОАК, была выше (8%), что может свидетельствовать о более высоком риске кровотечений на амбулаторном этапе лечения . Частота кровотечений у пациентов, которым назначали «лечебные» дозы НМГ, составила 2,2%. Следует отметить, что препараты этой группы получали около двух третей пациентов с внутрибольничными геморрагическими осложнениями (не при поступлении). Это может быть связано с назначением НМГ пациентам с высоким риском кровотечения или их применением в периоперационном периоде (около половины пациентов перенесли оперативное вмешательства в течение месяца до развития кровотечения). В 74% (17 из 23 пациентов) случаев источник кровотечения находился в области послеоперационной раны, что могло быть связано с несовершенством «хирургического» гемостаза (помимо высокого риска кровотечения пациента).

Низкая приверженность (несоблюдение рекомендаций врача, когнитивные нарушения) пациентов ассоциировалась с сокращением времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне при приеме варфарина. Тяжесть состояния пациентов в 27 случаях (63%) была ключевым фактором развития кровотечений, при этом 23 из 27 пациентов находились в периоперационном периоде.